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諾貝爾化學獎的可持續性影響
> 作者:liuxiang
字數:2012
交叉偶聯反應（CCR）是合成砌塊最重要的反應之一，其重要意義使其在2010年獲得諾貝爾獎。1它們的主要優勢是提供獲得結構多樣性的機會2,3使分子具有許多官能團，并且具有選擇性，包括在產生手性分子時的對映體過量。主要的挑戰始終是反應性，這在很大程度上取決于催化劑、芳基鹵化物（I > Br > Cl）以及配體的組合。這三個基本特征的變化創造了大量的文獻，可以分為創新的“三波”：第一波（催化劑）、第二波（鹵化物）和第三波（配體）。4因此，自發現以來，CCR策略在反應性方面得到了改進，沿著研究創新“浪潮”的路線。
CCR反應無疑也為人類的健康做出了貢獻。芳香族基團是迄今為止藥物化學和藥物開發中最重要的藥效團。最近的III期和上市藥物至少含有一個芳基或雜芳基。這些官能團，尤其是苯基，被摻入預組裝的活性藥物成分（API）中。5金屬催化CCR的最新進展極大地促進了芳基在藥物化學中的多功能性。然而，這些反應中的大多數依賴于芳基鹵化物的可用性。
CCR的創新已經迅速進入工業翻譯領域，這并不令人驚訝，但值得注意的是4在世界范圍內有許多相關的例子。藥物氯沙坦的CCR合成已由BMS公司（原杜邦-默克公司）進行;6用于合成孟魯司特的默克 Singulair 工藝基于涉及烯丙醇異構化的 Heck 偶聯;7,8雙糖苷酸的全合成實現了根岸和鈴木偶聯;9–13大規模的Corriu-Kumada和Negishi偶聯產生了PDE472，這是一種治療哮喘的潛在藥物;14輝瑞公司生產的丙型肝炎聚合酶抑制劑包括在 40 公斤規模上進行的 Heck 反應;15據報道，Suzuki-Miyaura偶聯用于合成克唑替尼（一種強效抗癌劑），具有類似的工業規模（50公斤）。16
如前所述，CCR的創新分三個步驟進行，稱為“波浪”。第 1 步是催化劑，第 2 步是鹵代苯，第 3 步是配體（用于催化劑）。正如第一波浪潮所顯示的那樣，這些創新可能會導致共同創新。更好的催化劑允許使用更好的試劑，從而產生更好的反應。步驟1使Li和MgBr從“硬”向“軟”Al和Zn基反應性催化劑轉變，其與官能團具有更好的相容性。涉及耦合伙伴的第二波創新預計將產生重大影響。CCR中鹵代苯的反應性更好，通過減少反應時間、溫度和材料使用（試劑、堿、催化劑和溶劑）來提高原子經濟性。此外，還必須考慮與鹵代苯相關的安全問題，例如，用更安全的試劑代替有毒和易燃的鹵代苯。在第三波浪潮中，CCR文獻中的發現表明配體與金屬一樣重要。CCR配體（特別是膦）的空間和電子特性有助于提供明確的空間體積來促進CCR反應。因此，盡管配體的生命周期評估 （LCA） 具有挑戰性，但配體已被納入該評估。
關于提高CCR整體可持續性的報道在文獻中基本上是缺失的，只有少數貢獻，主要是關于使用更安全的反應介質或非均相催化劑的可能性。5,17,18事實上，CCR仍然主要由（均相）催化劑及其配體定義。由于均相催化劑通常是復雜的分子，由于需要多步合成，它們與大型生態背包有關。它們的成本、制造過程中的巨大化學和環境影響、浸出以及隨之而來的產品清潔都令人擔憂。進入廢水的金屬中大約有一半保留在污水處理廠的污泥中;其余的則通過污水排放到河流中，主要產生淡水生態毒性和人類健康影響。
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發表於 2023-12-11 23:31:15